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嘉宾网上娱乐·确保安全,锁定神效:四类基因突变,帮你精准使用PD-1!

作者:匿名 时间:2020-01-10 18:39:23 人气:681

嘉宾网上娱乐·确保安全,锁定神效:四类基因突变,帮你精准使用PD-1!

嘉宾网上娱乐,做基因检测不就是为了寻找靶向药么,为啥接受pd-1抗体治疗前也要做基因检测,不会是为了骗钱,过度医疗吧?

这是很多对免疫治疗一知半解的癌友,共同的疑惑。

当然,有一小部分对pd-1抗体相关知识比较熟悉的“老司机”可能知道,tmb检测对预测pd-1抗体疗效至关重要(详见:精准预测免疫治疗效果:tmb彻底火了!),因此使用pd-1抗体前最好先检测一下tmb。

但是,这种认识也是不全面的。事实上,存在4大类不同的基因突变,可能与pd-1抗体使用的方方面面相关。今天,咚咚就给大家全面总结一下。

截止目前,已经发现不少基因突变与pd-1抗体的疗效密切相关,其中包括不少与dna修复相关的基因,比如brca、atm、p53、pole、pold、prbm1、msi相关基因等。

msi大家都比较熟悉了,新读者可以看这篇:什么?有些癌症是可以遗传的!

pole这个基因咚咚也做过详细的科普,详见:肿瘤有pole突变?恭喜你,中大奖了!

prbm1这个基因,大家可能比较陌生,再给大家讲一讲:

2018年年初,著名的《科学》杂志正式发表了一篇重磅的研究论文。科学家们找来了35个接受pd-1抑制剂治疗的肾癌患者的标本,进行了详细的分析:pd-l1表达、用药剂量、肿瘤大小、治疗的经过等可能的影响因素,发现在治疗有效组和无效组,没啥区别。然后,他们又对这些患者的肿瘤组织进行了深度的外显子组测序,发现治疗有效组和无效组,pbrm1失活突变的比例,差别很大——治疗有效组82%的患者携带pbrm1失活突变,而无效组只有23%。

接着,科学家又找了另外一个63人的队列,一模一样又做了一遍,结论如出一辙的:治疗有效组63%的患者携带pbrm1失活突变,而无效组只有21%的患者携带该突变。

如果把两组数据,汇总在一起分析:携带pbrm1失活突变的肾癌患者,pd-1抑制剂治疗有效率为78.8%;而pbrm1基因无突变的患者,pd-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多!携带pbrm1失活突变患者的中位总生存期,也是野生型患者的数倍。

事实上,pbrm1基因突变在肾透明细胞癌中并不少见:超过40%的肾癌病友都有基因突变。而其他肿瘤中,根据大规模基因组测序数据,pbrm1以及与之相关的swi/snf染色体重构复合物相关基因突变发生率在20%左右。

因此,有一些潜在的可能获益的病友,只是绝大多数病友并未注意到这几个pd-1抗体敏感基因突变。

这个世界上有好事,就是坏事。存在对pd-1抗体敏感,疗效神奇的好基因;自然,也有一些不好的消息。越来越多的研究提示:egfr敏感突变、alk敏感突变、met基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及skt11功能缺失突变、pten基因功能缺失突变等,会导致pd-1抗体疗效大打折扣。

egfr、alk、met等驱动基因突变,导致患者对靶向药敏感,对pd-1抗体不敏感,这一点咚咚已经反反复复强调,这里不再进一步展开。参考:权威总结:egfr耐药后再用pd-1,有效率低,还可能爆发进展

stk11这个基因,不少病友是陌生的,我们再展开科普一下。2017年的美国肿瘤学年会上公布的数据,研究人员分析了165位kras突变的肺癌患者使用pd-1抗体治疗的效果:kras和stk11都突变的患者,使用pd-1抗体的有效率只有9.1%;kras和tp53都突变的患者,使用pd-1抗体的有效率高达33.3%。从这个对比中,我们发现stk11是给接受pd-1抗体治疗的患者拖后腿的“坏突变”。

此外,jco杂志报道过一组接受pd-1抗体和伊匹木单抗联合治疗的数据,7名携带stk11基因突变和4名携带pten基因突变的患者,无一例外对双免疫治疗无效。

携带pd-1敏感突变的患者,疗效超级棒;携带pd-1低效突变的患者,疗效大打折扣。

但是,还有一类基因突变,更狠毒。携带诸如jak、b2m等抗癌免疫反应链条里核心元件缺失突变的患者,那几乎注定对pd-1抗体是无效的。

jak蛋白和b2m蛋白分别参与了t细胞抗癌的战斗过程、t细胞识别癌细胞的情报工作,因此这两个基因要是缺失突变,很可能会导致患者对pd-1抑制剂耐药。

今年年初,jco上一篇研究pd-1抗体治疗经验的文章,给出了这样的数据:本次研究中,发现了1名jak2缺失突变的病友,接受pd-1抑制剂治疗,的确是无效的。

另外一篇《肿瘤探索》杂志上的案例:23例黑色素瘤患者中1例具有jak1/2失活突变;16例错配修复缺陷的直肠癌患者中,1例有jak1/2失活突变;两者虽然都有较高的突变负荷,但pd-1抗体治疗均无效。

而去年的nejm文章深入研究了4名对pd-1抗体耐药的患者,发现其中最主要的原因就是jak和b2m基因失活突变。

使用pd-1抗体后,不仅无效,反而帮了倒忙,导致疾病爆发进展。这方面,主要是法国的专家做了大量的工作。

法国的r. ferrara教授(也就是最早提出pd-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授之一)汇总了法国5大医学中心,从2012年11月到2017年3,接受pd-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受pd-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的ct片子,可以计算出肿瘤生长的速度。

r. ferrara教授对肿瘤爆发进展的定义是:接受pd-1抗体治疗后,肿瘤生长的速度加快了至少50%。

一共研究了242名患者,64%为男性,一半患者年龄大于65岁,51%为吸烟者,63%为肺腺癌,19%的患者有kras突变,2%的患者有egfr突变,2%的患者有alk重排突变。治疗的有效率为15%,中位总生存时间为13.4个月,64%的患者有肿瘤生长速度减慢, 16%的患者(40名患者)用了pd-1抗体后,肿瘤生长速度增快超过了50%,符合爆发进展的标准。与没有爆发进展的病友相比,那40名被鉴定为“爆发进展”的病友,生存期明显缩短(3.4个月 vs 17个月,p< 0.001)。

美国的a.k. singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。

a.k. singavi教授对肿瘤爆发进展的定义是:1. 接受pd-1抗体治疗后第一次复查ct,就出现了疾病进展;2. 肿瘤大小增大了50%;3. 肿瘤生长速度增快了2倍以上

他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者,其中4位有足够的组织标本进行基因分析。结果发现:mdm2/mdm4基因扩增、egfr基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因(ccnd1, fgf3, fgf4, fgf19)扩增,是最常见的基因变异。

a.k. singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位(4%)患者携带mdm2/mdm4扩增、有26位(4%)患者携带egfr基因扩增、有25位(4%)携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过pd-1抗体治疗:

后面研究揭示,mdm2高倍扩增(大于7倍)才有快速进展风险。而且,这类患者使用联合方案,如化疗联合pd1抗体,靶向药物联合pd1抗体,可能会抑制肿瘤爆发进展。

当然,目前爆发进展的具体机理我们还不清楚,而且对爆发进展的定义和真伪也存在争议,但是为了自己的安全,如果恰好携带这些突变的患者,使用pd-1抗体,还是要格外小心。

这么多基因,要怎么检测呢?好消息是,目前大多数大型第三方检测公司推出的tmb检测,已经把上述所有基因一起囊括在里面。只要做了tmb检测,上述的4大类基因也就一网打尽了,这也是为何tmb检测那么贵的原因之一。

癌友们需要做的是,在拿到tmb检测报告的时候,不要简简单单看一下tmb的数值就完事了,也要认真分析一下报告里提到的其他基因,看看有没有本文提及的4大类基因中的某一个:是坏基因,还是好基因?是爆发进展基因,还是pd1神效基因?——好好研究一下吧。